베타 아밀로이드 기원, 구조 및 독성



아밀로이드 베타 (AB) 또는 아밀로이드 베타 펩티드 (ABP)는 아밀로이드 생성 경로 (amyloidogenic route)에 의해 처리 될 때 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 대사 산물 인 분자량 39-43 개 및 4-6 kDa 사이의 펩타이드에 주어진 이름이다.

용어 아밀로이드 (전분 유형)는 식물 예비 조직에서 처음으로 볼 수있는 전분 과립과 유사한이 단백질의 침전물을 의미합니다. 현재,이 용어는 신경계에서 섬유의 특정 형태를 채택하는 펩타이드 및 단백질과 관련되어있다.

ABP는 APP 단백질의 막 관통 C- 말단 부분에 상응한다. APP를 코딩하는 유전자는 21 번 염색체에 위치하며, 단백질의 여러 가지 이성체를 생성하는 선택적 스 플라이 싱을 거친다.

다른 변이 형 또는 isoforms는 유기체 전체에 표현됩니다. 우세한 대뇌 이소 형은 세린 프로테아제의 저해 도메인이 결핍 된 것이다.

소량의 PBL은 중추 신경계에 필수적인 신경 세포 발달 및 콜린성 전달 조절에 중요한 역할을합니다. 그것의 풍부는 합성과 분해 사이의 균형에 달려 있으며 효소 적으로 조절됩니다.

병리 생리 학적 질환의 중요한 부분은 마커 알츠하이머 선천성 늦게는 섬유의 엉킴과 시냅스 변성 또는 응집, 특히 인한 신경 세포의 과도한 증착 노인성 플라크의 형성과 함께 ABP 관련.

색인

  • 1 원산지
  • 2 구조
  • 3 독성
  • 4 참고

원산지

PBL은 APP 전구체 단백질의 효소 적 절단에 기인한다. APP 전구체 단백질은 뇌에서 높은 수준으로 발현되며 복잡한 방식으로 신속하게 대사된다.

이 단백질은 유형 1의 횡단 당 단백질의 가족에 속하고 그 기능은 분명히으로 기공의 역할 그것은 또한 철 이온의 시냅스, 신경 세포 수송 및 수출 규제에 관여 모터 단백질 I.을 키네신에 대한 수용체하는 것입니다.

APP 단백질은 소포체에서 합성되고, 글리코 실화되어 세포막에 전달하는 수송 소포 (transport vesicles)의 후속 포장을 위해 골지 복합체로 보내진다.

그것은 단일 transmembrane 도메인, 긴 N - 말단과 작은 세포 내 C - 말단 부분을 가지고 있습니다. 그것은 두 가지 방법으로 효소 적으로 처리됩니다 : 비 - 아밀로이드 생성 경로 및 아밀로이드 생성 경로.

비 - 아밀로이드 통로 단백질 APP 가능성 리소좀 부에서 분해 된 C 말단을 방출 가용성 세그먼트 트랜스 단편을 절단, 및 γ-α- 세 크레타 막에 의해 절단된다. 전체 ABP 펩타이드의 상처 결과 없음 이후 비 아밀로이드이라고합니다.

한편, 아밀로이드 형성 경로는 β- 세 크레타 제 BACE1 및 γ- 세 크레타 제 복합체의 순차적 인 작용을 포함하며, 이들은 또한 막 단백질.

α- 세 크레타 제에 의해 유도 된 절단은 세포 표면으로부터 sAPPα로 알려진 단백질 단편을 방출하여 C- 말단 말단으로부터 100 아미노산 미만의 분획을 막에 삽입 하였다.

이 멤브레인 부분은 γ- 세 크레타 제 복합체에 의해 여러 번 가공 될 수있는 β- 세 크레타 제에 의해 절단되며 길이가 다른 (43 내지 51 개의 아미노산).

다른 펩타이드는 다른 기능을 가지고 있습니다 : 일부는 핵으로 전이되어 유전 적 조절의 역할을합니다. 다른 것들은 멤브레인을 통한 콜레스테롤 운반에 참여하는 반면, 다른 것들은 패혈증 또는 응집체의 형성에 참여하며, 신경 활성에 대해 독성을 갖는다.

구조

AB 펩타이드의 1 차 아미노산 서열은 1984 년 알츠하이머 병 환자의 아밀로이드 플라크 성분을 연구 할 때 발견되었습니다.

γ- 세 크레타 제 복합체는 β- 세 크레타 제에 의해 방출되는 세그먼트에서 난잡한 절단을 할 수 있기 때문에, ABP 분자의 다양성이 존재한다. 그들의 구조는 일반적인 방법으로 결정화 될 수 없으므로 본질적으로 구조화되지 않은 단백질의 종류에 속한다고 생각됩니다.

핵 자기 공명 (NMR)을 이용한 연구에서 유래 된 모델은 많은 AB 펩타이드가 α 헬릭스의 형태로 2 차 구조를 가지며, 발견 된 매개체에 따라보다 컴팩트 한 형태로 진화 할 수 있음을 입증했다..

이 분자 표면의 약 25 %가 강한 소수성을 지니고 있기 때문에 이러한 펩타이드의 응집 상태에 근본적인 역할을하는 β- 폴딩 된 형태를 유도하는 준 안정성 컬을 관찰하는 것이 일반적입니다..

독성

이 단백질의 신경 독성 효과는 용해성 형태와 불용성 응집체와 관련이있다. 올리고머 화는 세포 내에서 일어나며 커다란 대기질은 노인성 반점 형성과 신경 섬유 엉킴의 형성에서 가장 중요한 요소이며, 알츠하이머 병과 같은 신경 병증의 중요한 표지자이다.

APP 유전자 및 처리에 관련된 세 크레타 제를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 네덜란드 amiloidopatía 포함한 다양한 amiloidopatías 결과 AB 펩타이드 다량 침전물을 일으킬 수있다.

세포 사멸의 계단을 유발하여 중추 신경계에 해로운 영향을 미치는 염증 반응 및 자유 라디칼의 매개체 방출에 PBL이 관여한다는 사실이 강조되었습니다. 또한 신경 과성 증식을 일으키고 산화 스트레스를 유발하며 신경 교세포의 활성화를 촉진합니다.

AB 펩타이드의 일부 형태는 신경 세포에서 리아 노딘 (ryanodine) 수용체의 발현을 증가시킴으로써 질산의 형성과 칼슘 이온의 세포 내로의 지나친 유입을 야기하며, 이는 결국 세포 사멸로 끝난다.

뇌 혈관에서의 그의 축적은 뇌 - 아밀로이드 혈관 병증 (cerebro-amyloid angiopathy)으로 알려져 있으며, 혈관 수축 및 혈관 색조의 상실을 특징으로한다.

따라서 고농도에서는 신경 독성에 더하여 ABP의 축적이 뇌 구조의 혈액 흐름을 약화시키고 신경 기능 상실을 가속화시킵니다.

ABP 전구체 단백질이 21 번 염색체에 인코딩되어 있기 때문에 그들이 나이에 도달하면, 다운 증후군을 가진 환자 (삼 염색체이 염색체를 가짐), AB 펩타이드 관련 질환을 겪을 가능성이 높다.

참고 문헌

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). 아밀로이드 베타 올리고머의 구조적 차이. 생화학 및 생물 물리학 연구 통신, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). 알츠하이머 병의 산화 스트레스와 아밀로이드 베타 펩티드 산화 환원 생물학, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). 아밀로이드 베타 : 구조, 생물학 및 구조 기반 치료 개발. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). 노년층이 아닌 노인에서 B- 아밀로이드 침착과 관련된 세포 병리학. 신경 병리학 Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). 알츠하이머 병에서의 RAGE 및 아밀로이드 - 베타 펩타이드 신경 독성 Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). 아밀로이드 베타 펩타이드 : 알츠하이머와 피 브릴 화에서의 화학자의 전망 Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). 알츠하이머 병 : 아밀로이드 계단 가설. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). 아밀로이드 베타 펩티드, TAU 단백질 및 알츠하이머 병. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). 아밀로이드 베타 : 알츠하이머 병의 중요한 요인. 의료 원리와 실행, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). 두뇌의 아밀로이드 거미줄 지우기. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z.X., & Papadopoulos, V. (2002). 콜레스테롤 수송에서 베타 - 아밀로이드의 기능 : 신경 독성의 원인. FASEB 저널, 16 (12), 1677-1679.