p53 (단백질) 구조, 기능, 세포주기 및 질병



p53 과증식 신호, DNA 손상, 저산소증, 텔로미어 및 기타의 쇼트닝에 반응하여 세포 스트레스의 센서로서 작용하는 세포 사멸 촉진 단백질이다.

그 유전자는 처음에는 종양 유전자로 기술되었는데 암의 종류와 관련이있다. 이제는 종양을 억제하는 능력을 가지고 있지만 암세포를 포함하여 세포 생존에 필수적이라는 것도 알려져 있습니다.

그것은 세포 분열을 중지 조정 및 병리학 적 손상을 생존, 또는 돌이킬 수없는 손상 경우, 세포 사멸 또는 "노화"에 의해 세포 자살을 유발할 수있는 세포주기를 체포 할 수있는 능력, 수 세포를 가지고.

p53 단백질은 표준 조건 하에서 항상성을 유지하면서 다양한 세포 과정을 양성 또는 음성으로 조절할 수 있습니다.

p53은 전사 인자로 분류되어 cyclin-dependent kinase p21을 코딩하는 유전자의 전사를 조절함으로써 작용하며 세포주기 진입을 조절한다.

정상 조건 하에서는 세포가 활성화되기 전에 유비퀴틴 리가 제로 작용하는 MDM2 단백질과 상호 작용하고 있기 때문에 세포는 낮은 수준의 p53을 가졌으며 단백질 분해 효소의 분해를 나타냅니다.

일반적으로 DNA 손상으로 인한 스트레스는 p53의 인산화를 증가시켜 MDM2 단백질의 결합을 감소시킵니다. 이것은 p53 농도의 증가로 이어지며, 이는 p53 농도가 전사 인자.

P53은 DNA에 결합하여 유전자의 전사를 억제하거나 촉진하는 전사 인자로서의 기능을 발휘합니다. 단백질이 결합하는 모든 DNA 부위는 컨센서스 서열의 5 '영역에 위치한다.

색인

  • 1 구조
  • 2 함수
  • 3 세포주기
  • 4 질병
    • 4.1 Li-Fraumeni 증후군
  • 5 참고

구조

p53 단백질의 구조는 3 개의 영역으로 나눌 수 있습니다 :

(1) 전사 활성화 영역을 갖는 아미노 말단; 그것은 단백질의 조절을위한 6 개의 알려진 인산화 부위 중 4 곳에 위치하고있다.

(2) 발암 돌연변이의 대부분이 위치하는 고도로 보존 된 서열의 블록을 포함하는 중앙 영역.

이 영역은 DNA 서열에 대한 p53의 특이 적 결합에 필수적이며, 단백질의 구조 배열을 유지하는 것으로 보이는 금속 이온에 대한 결합 부위도 있음이 관찰되었다.

(3) 올리고머 화 및 핵 편재 서열을 함유하는 카르 복실 말단; 이 극단적 인 두 개의 다른 인산화 부위가 위치해 있습니다. 이 영역은 과학자들에 의해 가장 복잡한 p53.

p53의 카르 복실 말단은 p53과 DNA의 특이 적 결합 능력을 부정적으로 조절하는 영역을 포함한다.

양서류에서 영장류까지 보존되어있는 5 개의 도메인이 p53 단백질 내에 있습니다. 하나는 아미노 말단에 위치하고 다른 하나는 중앙 영역에 위치한다.

기능들

p53 단백질에 대한 두 가지 가능한 기능이보고되었습니다. 첫 번째는 세포 분화를 촉진하고 두 번째는 DNA로 인한 손상에 대한 세포주기의 정지를위한 유전 적 조절 지점으로.

p53 단백질은 B 림프구에서 진행 단계로의 초기 단계의 분화를 유도하고, 주요 조직 적합성 복합체의 배열에 참여한다.

p53은 고환 세 정관에서 특히 세포 감수 정지가 멈추는 감수 분열 단계의 세포에서 많이 발견됩니다.

oocytes 및 초기 배아에서 Xenopus Iaevis 또한 p53 단백질의 농도가 높기 때문에 태아의 초기 발달에 결정적인 역할을 할 수 있다고합니다.

p53 단백질 유전자가 결실 된 유전자 조작 마우스를 이용한 실험은 배아 발생의 초기 단계에서 발현이 필수적이지는 않지만 쥐의 발달에 중요한 역할을한다는 것을 나타낸다..

P53을 제한의 도입에 의해 UV 광을 높은 조도, 이온화 ​​방사선, 미토 마이신 C, 에토 포 시드,에 의한 DNA 손상에 의해 활성화 된 세포에서 핵 DNA, 심지어 DNA 형질 효소 현장에서.

세포주기

DNA 손상이 복제 합성 또는 유사 분열 전에 수리되지 않으면 돌연변이 유발 병변이 전파 될 수 있습니다. p53은 세포주기에서 G1 기의 게놈 및 보호자의 손상 검출기로서 근본적인 역할을한다.

p53 단백질은 주로 AT, p53 및 GADD45 유전자의 활성화를 통해 세포주기의 진행을 제어합니다. 이들은 DNA 손상 후 세포주기 정지를 일으키는 신호 전달 경로의 일부입니다.

p53과 단백질은 pRb와의 hypophosphorylation 결과의 활동 / S-CDK 복합체, E / CDK2, S-CDK 및 사이클린 D가 G1에 결합 억제 유전자 인 p21의 전사 (망막 단백질을 자극 ) 그리고 그것으로 세포주기의 체포.

p53 단백질은 p21Waf1의 전사 유도에 관여하여 G1에서 세포주기가 정지합니다. 또한 G2에서 사이클의 정지, GADD45, p21, 14-3-3의 전사 유도 및 사이클린 B의 전사 억제에 기여할 수있다.

세포주기의 G2 단계의 정지에 관여하는 생화학 적 경로는 4 개의 전사 표적을 갖는 CdC2에 의해 조절된다 : p53, GADD45, p21 및 14-3-3.

이 단백질이 cyclin B1 유전자와 Cdc2 유전자의 발현을 부정적으로 조절하기 때문에 유사 분열은 p53에 의해 조절됩니다. 이 둘의 결합은 유사 분열에 들어가는 데 필수적이며, 이것은 세포가 초기 봉쇄를 피하지 않도록하기 위해 발생한다고 믿어진다..

또 의존 메커니즘이 p53의 합성 및 DNA 보수에 필요한 기본 상보 DNA 폴리머 라제 서브 유닛 복제 성, 되 세포 증식 (PCNA)의 P21 코어 항원 간의 접속점.

질병

이 두 질병 및 암에서 중요한 역할을하기 때문에 P53 단백질은, 다른 사람의 사이에서 ","게놈의 보호자 ","죽음의 별 ","좋은 경찰, 나쁜 경찰 ","곡예사 종양으로 분류 된.

암 세포는 대개 변형되어 생존과 증식은 p53 조절 경로의 변화에 ​​달려있다.

인간 종양에서 관찰되는 가장 일반적인 변화는 p53의 DNA 결합 도메인에서 발견되며, 이는 전사 인자로서의 기능을 방해한다.

유방암 환자의 분자 및 면역 조직 화학적 분석은 몇 가지 기능 / 구조적인 불 활성화를 제안, 멀리 정상 위치 (코어)에서 종양 세포의 세포질에서의 p53 단백질의 비정상적 축적을 증명하고있다 단백질.

MD3 단백질 조절 자 p53 단백질의 비정상적인 축적은 대부분의 종양, 특히 육종에서 관찰된다.

HPV에 의해 발현되는 바이러스 성 E6 단백질은 p53 단백질에 특이 적으로 결합하여 그 분해를 유도한다.

대부분의 점 돌연변이가 종양 세포의 핵에서 안정하지만 "비활성"단백질의 합성을 유도하기 때문에 연구자들에게 p53 단백질은 패러다임으로 남아있다..

리 - 프라우 메니 증후군

앞서 언급했듯이, p53 단백질은 여러 종류의 암 발병에 결정적인 역할을하며, Li-Fraumeni 증후군 환자의 가족은 많은 사람들에게 소질이 있습니다.

Li-Fraumeni 증후군은 1969 년에 처음으로 기술되었습니다.이 유전 기전은 p53 유전자의 다른 생식기 돌연변이와 관련이 있으며, 결국 사람의 다른 종류의 암을 생성하는 유전 적 유전 상태입니다..

처음에는 이러한 돌연변이가 골 종양 및 연조직 육종뿐만 아니라 폐경 전 유방암, 뇌종양, 신 피질 암종 및 백혈병의 원인으로 생각되었다. 청소년부터 성인까지 모든 연령대의 환자.

현재 수많은 연구에서 이러한 돌연변이가 흑색 종, 위암 및 폐 종양, 췌장암 등의 원인이기도하다는 것을 보여주었습니다.

참고 문헌

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). p53의 역설 : 무엇을, 어떻게 그리고 왜?? 콜드 스프링 하버 의학의 시각, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). 종양 발달과 진행에서의 p53의 세포주기 정지 및 세포 사멸 기능. 콜드 스프링 하버 의학의 시각, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 년간의 p53 연구 (1 판). 뉴욕 : 스프링 어.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). 야생형 p53은 조사 후 세포주기 체크 포인트 결정 인자이다. Natl. Acad. 과학., 89(8 월), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). 줄기 세포에서 epigenetic 변화와 p53 단백질 사이의 상호 작용. 유전자 & 발달, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). p53 경로. 병리학 저널, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). p53 종양 억제 인자 단백질 : 회의 검토. 유전자 & 발달, 7, 529-534.
  8. Varley, J. M. (2003). 생식선 TP53 돌연변이 및 LiFraumeni 증후군. 인간 돌연변이, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53 : 세포주기 및 세포 사멸에 영향을 미치는 종양 성장 억제. 암 연구, 75(23), 5001-5007.